Malcolm B. Berry博士根據(jù)他多年從事連續(xù)流技術的經(jīng)驗，于2020年3月24日在American Pharmaceutical Review發(fā)表文章總結他在GSK領導的*1個API多級連續(xù)制造平臺的體會。今天就給大家介紹這篇文章。

●關于作者：

Malcolm B.Berry 1993年畢業(yè)于帝國理工學院，獲博士學位。制藥行業(yè)28年的工作經(jīng)驗。在GSK工作了26年，從事工藝研發(fā)和工藝轉化。

在GSK工作期間，他一直致力于開發(fā)新的化學品和新藥分子的合成新工藝。他有著研發(fā)試驗工廠的經(jīng)驗，并領導從研發(fā)到制造的新工藝和連續(xù)工藝的技術轉讓。在離開葛蘭素史克之前，Malcolm被認為是一位杰出的領導zhe，曾獲得過一項著名的研發(fā)領導力獎。

Malcolm職業(yè)生涯的亮點是在GSK成功領導了一個由50多人組成的大型多功能矩陣團隊，跨越研發(fā)和多個制造地點，將GSK現(xiàn)有丙酸氟替卡松（FP）產(chǎn)品從釜式生產(chǎn)過程重新開發(fā)為連續(xù)生產(chǎn)過程。

這是GSK生產(chǎn)API的第1多級連續(xù)過程。工廠模塊于2015年在新加坡安裝，2016年調(diào)試，2017年驗證。新工藝分別于2018年第3和第4季度提交給歐洲和美國的監(jiān)管機構。這是監(jiān)管機構批準的第1個多級連續(xù)原料藥工藝。

●革命：近幾十年來，制藥行業(yè)新藥生產(chǎn)的審批重點正在經(jīng)歷一個革命性的轉變。由以終產(chǎn)品測試的質(zhì)量控制模式，正在向以制藥過程參數(shù)控制模式轉變。只要確保guo程參數(shù)被控制在規(guī)定的范圍內(nèi)即可保證藥品的高質(zhì)量以及質(zhì)量一致性。

●質(zhì)量源于設計：QbD這種思維方式上的改變被稱為質(zhì)量源于設計或QbD；這是概念在工程行業(yè)已經(jīng)早有建樹，并且也證明了大多數(shù)質(zhì)量問題都是由于設計不好的過程而引起的。QbD已在許多行業(yè)被證明是有效的，并在汽車行業(yè)得到了廣泛的應用。

QbD的一個核心部分是設計空間的概念；人類用藥技術要求協(xié)調(diào)理事會（簡稱ICH）將其定義為 “輸入變量（比如材料屬性）和過程工藝參數(shù)的多維組合和相互作用以確保質(zhì)量” ，見ICH中Q8.1指南。

●連續(xù)加工與QbD：

制藥行業(yè)試圖弄清楚這一變化對他們以及他們的工作方式意味著什么，它激發(fā)了人們對使用新的制造工藝和過程分析技術（PAT）的興趣。這表明，人們越來越希望轉向一種新的質(zhì)量模式，即實時控制質(zhì)量。在我看來，連續(xù)工藝是融合QbD的理想的技術和工藝伙伴。

圖1為近批準的多步合成工藝生產(chǎn)原料藥丙酸氟替卡松的連續(xù)生產(chǎn)裝置

連續(xù)地運行一個工藝過程意味著每一個單元操作都在不同的設備中運行，每個設備都可為各自的目標而專門設計。每一個連續(xù)的單元操作都按照一組專門設計的參數(shù)進行運行。在化學反應為例，連續(xù)反應器為每個分子提供一個穩(wěn)定的環(huán)境，具有一致的混合、加熱和反應時間。這種情況被稱為穩(wěn)定狀態(tài)，所有工藝參數(shù)都處于受控和穩(wěn)定狀態(tài)；這在FDA的連續(xù)制造指南中被進一步定義為“控制狀態(tài)”。

●連續(xù)與批次操作

與連續(xù)工藝技術相比，間歇釜在過去的100多年里沒有太大的發(fā)展；它仍然是一個帶有加熱或冷卻功能的攪拌罐。然而，間歇釜有許多優(yōu)點，因為它是一種通用設備，是各行各業(yè)的“萬金油”。間隙釜可用于溶解起始化工原料、用于進行反應化學、用于反應淬火、用于進行液相-液相分離、用于進行蒸餾、結晶的釜。然而，一個用途多樣的釜，不可能在所有的單元操作中都表現(xiàn)杰出。

間歇釜工藝是以動態(tài)方式運行；溫度分布通常在整個過程中變化，混合特性隨著物料填充程度的變化或攪拌器轉速的升高或降低而變化。以這種動態(tài)方式操作大型反應器釜（>10000升容積）不能像小反應器釜（<1升容積）一樣將反應條件控制在穩(wěn)定的范圍。

●實施的障礙：考慮到連續(xù)工藝的諸多優(yōu)勢，為什么我們的行業(yè)對其的接受如此緩慢？原因是復雜的；除了在該行業(yè)有過多的傳統(tǒng)設備資產(chǎn)正在折舊的情況下投資新工廠增加成本外，對使用新的、未經(jīng)驗證的制造技術生產(chǎn)潛在新分子藥品的興趣就不高了。

根據(jù)我的經(jīng)驗，把權力僅僅用在一個技術概念的成功驗證，還不足以推動新技術的采用。新技術的實施之路需要領導力和清晰的愿景，以使您的公司做好變革的準備。千萬別低估了要影響你公司大部分群體所需的努力，否則，只會延長新技術采用所需的時間，并讓新技術的采用阻力重重。

●監(jiān)管風險：制藥行業(yè)面臨著諸多不確定的風險，所以在采納新想法時非常謹慎。我們花了很多時間來分析風險所在以及如何分散，而不是想辦法加快連續(xù)流工藝的采用。2019年12月，我們之前提交的多步連續(xù)工藝制程，得到了兩大監(jiān)管機構的批準。請放心，盡管仍有許多進展要取得，但在實施方面沒有額外的監(jiān)管障礙。

當前的QbD框架和ICH指南在設計和實施API的連續(xù)制造過程時仍然適用。當前和即將發(fā)布的API、藥品和生物制品的連續(xù)制造指南3有助于進一步定義期望值并鼓勵更多提交申報。

20年前，我開始了自己的API多步連續(xù)制造之旅。作為一家大型制藥公司原料藥流動化學組的組長，我參與了一個多用途試驗工廠的設計和調(diào)試，該工廠是為我和我的小組開發(fā)的原料藥連續(xù)工藝示范平臺而創(chuàng)建的。在8年的時間里，我們開發(fā)并成功地向我們選擇的每一個新的化學物或NCE證實了很多多步連續(xù)合成工藝的可行性。然而，由于在早期階段的項目的高度變數(shù)，這些NCE沒有一個成為終產(chǎn)品，因此沒有能夠進入生產(chǎn)工廠實施。

雖然連續(xù)制造能夠使難合成的化學過程實現(xiàn)放大，加快臨床試驗速度，但真正的機會還在于制造業(yè)。為此，我要說的是，連續(xù)制造代表了制造業(yè)模式轉變的新天地，而不僅僅只是另一個研發(fā)工具；稍后將對此進行詳細介紹！

為了在生產(chǎn)部門中獲得實實在在的利益，我選擇重新開發(fā)一個現(xiàn)有的產(chǎn)品的制程，改變原有的間隙批操作工藝成為連續(xù)制造工藝；和外部監(jiān)管部門進行不斷的溝通是這個項目計劃的重要部分。

●與外部監(jiān)管溝通：2013年9月，作為新技術匯報會的一部分，我在FDA總部給一群高級別領導作了匯報。到了2015年，這個工藝過程基本上開發(fā)好了，我們在9月份與歐洲醫(yī)療機構（EMA）的PAT小組，在12月與FDA的新興技術小組進行了交流。在此期間，工廠（見圖1）的設備安裝、調(diào)試和運行已經(jīng)開始了。

團隊和我開了幾次具有里程碑意義的會議；我們邀請FDA的ETT在2016年8月到生產(chǎn)現(xiàn)場進行為期5天的運營前考察。2017年3月，我們與PMDA代表舉行了一次為期4天的類似會議。我們也邀請了EMA PAT團隊到生產(chǎn)現(xiàn)場進行類似的運行前考察，但由于預算限制，他們遺憾地未能夠接受我們的邀請。

回顧過去，我現(xiàn)在清楚地看到，預先交流的一個大的好處是促進內(nèi)部意見協(xié)調(diào)；和監(jiān)管機構定好一個日子確實可以集中公司各部門的注意力，促使公司內(nèi)部在和監(jiān)管部門見面前就做好充分準備。在監(jiān)管會議上進行了許多有用的討論，在申報前的與監(jiān)管的預先交流中已經(jīng)反映這些背景。

其中一個例子是PAT的使用及其在控制策略中的作用。值得花一點時間來討論，以充分了解這些問題的根源。這是該公司整個制造事業(yè)部的第1個多步連續(xù)工藝制造。出于這個原因，很自然的，我們就將在研發(fā)中使用的同樣的一套PAT工具用到了制造生產(chǎn)平臺上。因此，有助于促進技術轉讓的順利進行，使制造結果與早期的研發(fā)數(shù)據(jù)更好地比較。然而，這里出了問題；從傳統(tǒng)的PAT設備（在線HPLC和電導率探針）采集的數(shù)據(jù)僅用于比較目的或僅供信息參考。我們的控制策略和設計空間是在質(zhì)量管理體系的指導下，基于輸入的材料屬性（指標）、連續(xù)化學過程和API釜式淬滅的控制參數(shù)的多元組合、結合所有常規(guī)cGMP控制。控制策略并不受PAT儀器收集的數(shù)據(jù)的影響。因此，PAT的作用在整個監(jiān)管審查過程中都受到了挑戰(zhàn)，因為在制造環(huán)境中PAT的存在不能僅用于信息的收取。

在這個例子中，我會建議Coriolis質(zhì)量流量計和許多溫度計探頭可以被視為真正的PAT工具；它們從根本上測量過程參數(shù)，并向控制系統(tǒng)提供輸入，促使將參數(shù)保持在設計范圍內(nèi)。

其余的監(jiān)管問題，無論是事前還是事后，基本上都是和操作有關的，以確保通常的檢查、調(diào)整措施到位。舉例來說，該工藝使用兩個分流至廢物閥（DTW），如果工藝參數(shù)值超過設計范圍，則觸發(fā)該閥。在工藝過程波動情況下，閥門不會自動打開；相反，會根據(jù)工藝序列的停留時間分布（RTD）啟動計時器。

當定時器到期時，控制系統(tǒng)在過程擾動中產(chǎn)生的物料到達之前打開DTW閥。因此，收集罐中的材料質(zhì)量得以保持，并將轉移到廢物中的材料量降至低。為了進一步解釋這些操作的背景，要求提供額外的數(shù)據(jù)，以解釋反應器機組的特性，以及如何使用RTD計時來觸發(fā)廢水閥的分流。

這些檔案材料于2018年底提交給FDA和EDQM，并于2019年12月獲得兩家機構的批準。FDA批準了這一工藝制程，而沒有進行預批準檢查；人們也許問為什么，但是，預申請過程中交流的程度和質(zhì)量可能是一個促成因素。

●下一步：既然一個多步合成的原料藥連續(xù)生產(chǎn)申請已經(jīng)在制藥行業(yè)內(nèi)獲得批準，那么有必要再次思考為什么變革的步伐如此緩慢。我有幸與這個行業(yè)的許多主要參與者合作。

從我的角度來看，大多數(shù)公司都希望自己的研發(fā)部門能起到帶頭作用，并選擇在哪里、在什么時間節(jié)點、以及如何將新技術應用到新車間的新合成路線中。雖然研發(fā)部門選擇*路線和評估合適的技術是值得做的，但是，由于研發(fā)項目的關停，這種做法不會在原料藥行業(yè)內(nèi)帶來任何顯著的推進速度。

我們接受連續(xù)流工廠比相對的傳統(tǒng)間歇工藝工廠建造成本更低、占地面積更小、能耗更低，但是，這將對患者有什么好處？大多數(shù)大公司在內(nèi)部都考慮過藥品質(zhì)量事故的代價。從批操作工藝到連續(xù)制造工藝改變給制造過程提供了精準的工藝控制和實時質(zhì)量管理能力，這是1個“跳躍性”提升。實現(xiàn)這一目標需要一個由制造業(yè)驅(qū)動而非研發(fā)驅(qū)動的戰(zhàn)略。也許，對原料藥制造商來說，一個現(xiàn)實的第1步，是將現(xiàn)有生產(chǎn)中有雜質(zhì)麻煩的步驟，重新開發(fā)，實現(xiàn)連續(xù)工藝過程。

B.Berry博士在制藥行業(yè)工作了28年，26年的職業(yè)生涯都是在API工藝開發(fā)方面度過的。在過去的二十年里，他一直致力于API的連續(xù)處理。他近創(chuàng)辦了自己的公司MB Chemistry Consulting Ltd，在設計和實施連續(xù)處理方面擔任獨立顧問。

本文中表達的所有觀點都是作者的，是作者在整個行業(yè)工作經(jīng)驗的總結，并不代表前雇主。